影響干細(xì)胞形成的兩個(gè)蛋白

向基因組中插入了四個(gè)蛋白質(zhì)的基因，使成熟的人類細(xì)胞轉(zhuǎn)變成了類早期干細(xì)胞的狀態(tài)，這一技術(shù)稱為細(xì)胞重編程(Reprogramming)。重編程后的細(xì)胞有發(fā)育成任意類型細(xì)胞的能力，稱為細(xì)胞的多能性。人們一直希望由人類成熟細(xì)胞轉(zhuǎn)化成的多能干細(xì)胞有朝一日能新的組織或器官，用以修復(fù)或替代人類的損傷組織或患病組織。細(xì)胞重編程過程中，它會(huì)關(guān)閉由葡萄糖產(chǎn)生能量的新陳代謝通路，該通路發(fā)生在有氧條件下的線粒體，繼而啟用無氧條件下的糖酵解通路。能量產(chǎn)生通路的轉(zhuǎn)變對(duì)胚胎細(xì)胞和組織干細(xì)胞很重要，因?yàn)樗鼈儽仨氃诘脱醐h(huán)境下生存。

此次研究，研究人員通過對(duì)缺氧誘導(dǎo)因子1α和2α(Hypoxia-induced factor 1α and 2α，HIF1α和HIF2α)的功能缺失分析。研究發(fā)現(xiàn)這兩種蛋白質(zhì)對(duì)細(xì)胞重編程產(chǎn)生干細(xì)胞是必需的，他們會(huì)調(diào)控一些下游基因顯著改變細(xì)胞行為。為了更詳細(xì)地了解HIF1α和HIF2α對(duì)細(xì)胞的影響，研究人員分別激活其中一種，發(fā)現(xiàn)當(dāng)HIF1α單獨(dú)被激活時(shí)，細(xì)胞進(jìn)入糖酵解通路，由此產(chǎn)生更多的誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞。然而單獨(dú)激活HIF2α時(shí)，細(xì)胞不會(huì)轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞。如果同時(shí)激活HIF1α和HIF2α，HIF2α會(huì)勝出，阻斷干細(xì)胞的形成。深入挖掘發(fā)現(xiàn)HIF2α在細(xì)胞重編程初期的確能促進(jìn)細(xì)胞向糖酵解通路轉(zhuǎn)換，但當(dāng)該過程持續(xù)時(shí)間太長時(shí)，HIF2α能上調(diào)腫瘤壞死因子相關(guān)的誘導(dǎo)凋亡配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)的表達(dá)，該配體會(huì)誘導(dǎo)干細(xì)胞凋亡，阻斷干細(xì)胞的產(chǎn)生。因而，HIF2α既能促進(jìn)細(xì)胞多能性，也能抑制細(xì)胞多能性，這取決于細(xì)胞重編程的不同時(shí)期。