低氧與心血管系統

一、血清HIF-1α與冠脈鈣化之間的關系（2型糖尿病患者）

動脈粥樣硬化是迄今為止導致冠心病、腦卒中、外周動脈血管疾病常見的病因,有著較高的發病率和死亡率。冠狀動脈鈣化(coronary artery calcification, CAC)幾乎存在于所有的動脈粥樣硬化病變中,是動脈粥樣硬化的顯著特征。在動脈粥樣硬化的巨噬細胞聚集區域檢測到了低氧環境的存在。

HIF-1α可促成動脈粥樣硬化各組成成分的功能障礙,增加局部炎癥和血管形成。血清HIF-1α水平可能是冠脈鈣化存在的獨立危險因素。在動脈粥樣硬化的進展中具有著重要的作用。研究顯示升高的血清HIF-1α水平可能涉及2型糖尿病患者的血管鈣化。

二、葡萄糖通過抑制HIF-1α表達，減弱血管內皮細胞生長變化

高血糖和缺氧在糖尿病中起著重要的病理生理作用。研究確定高血糖是否在體外缺氧條件下影響內皮細胞生長？將牛主動脈內皮細胞（BAEC）暴露于常氧或低氧條件下的高葡萄糖濃度（25mM葡萄糖）下培養。與常氧對照相比，缺氧條件激活并誘導缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）表達，同時伴隨細胞生長的顯著降低。高葡萄糖（25mM）濃度會減弱HIF-1α蛋白表達，同時減少缺氧誘導的BAEC生長變化。 HIF-1α表達的敲減，顯著降低了缺氧誘導的BAEC表達生長的變化和減弱葡萄糖的調節作用。結果表明，通過抑制HIF-1α表達和活化，葡萄糖的存在可以改變缺氧誘導的主動脈內皮細胞生長。

三、心衰患者循環中HIF-1α的表達及其與心功能之間的關系

HIF-1α除了參與它所介導的基因適應低氧外,還有參與常氧條件下其它細胞生理和病理過程。如正常組織或腫瘤生長、細胞生存、凋亡,以及適應應激反應等。

心衰患者由于肺循環和體循環的淤血以及心臟泵血功能衰竭致使組織灌注不足,終導致多個器官的缺血、缺氧。HIF-lα表達的增加將會導致其下游調節靶基因BNP轉錄活性的增加，從而使BNP增加，發揮利尿的功能減少液體潴留，使心衰得以糾正。在研究中，血清HIF-lα和BNP水平都與患者的心功能以及急性左心衰具有顯著的相關性。但HIF-lα和BNP之間則沒有相關性。

原本研究只發現于胞內的蛋白中，而在心衰患者的外周血液循環中發現了HIF-1α。在研究中,雖然不能獨立的預測心衰患者的心功能，但血清HIF-1α水平和患者的心功能卻有相關。

四、低氧與心肌細胞凋亡　

在慢性低氧狀態下, HIF-1α可能參與了誘導細胞凋亡的過程。研究發現低氧后在大鼠的心肌細胞除了有HIF-1α的表達, 同時也發現有凋亡相關基因BNIP3 的明顯表達, 從而啟動細胞凋亡的過程。Carmeliet等對胚胎干細胞的研究發現: 低氧可誘導正常的胚胎( HIF-1α+ /+ ) 細胞凋亡, 但在敲除HIF-1α基因的胚胎( HIF-1α-/ -) 無細胞凋亡的現象。說明HIF-1α通過調節p53、Bcl-2 等凋亡相關基因參與了細胞凋亡的過程。

五、低氧與肺動脈內皮細胞轉分化

繼發性肺動脈高壓的主要病理學變化表現為：表達α平滑肌肌動蛋白( α-Smooth muscle actin，α-SMA) 細胞在增厚的血管壁中大量堆積。那內皮細胞的轉分化是否也是肺動脈高壓形成中，肺動脈壁重塑的機制之一呢? 以低氧性肺動脈高壓為基本模型，細胞水平對低氧培養肺動脈內皮細胞表型變化及轉化生長因子TGF-β1 在轉分化過程中的作用進行了探索。

研究證實貼壁培養的肺動脈內皮細胞在低氧培養條件下，通過TGF-β1 信號通路能向平滑肌樣細胞轉分化，從而導致低氧性肺動脈高壓。

低氧與心血管系統疾病

低氧誘導因子作為低氧的關鍵調節物，通過激活和促進泡沫細胞形成，參與冠狀動脈鈣化；誘導內皮細胞分轉化功能障礙、參與細胞凋亡過程和血管形成；增加炎癥；與心肌缺血、心衰等過程有密切關系。

應用：

心血管系統疾病研究所，心腦血管臨床醫學中心，醫院心血管相關科，心血管藥研發單位