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    三大技術如何聯手揭開PAC1腫瘤免疫的神秘面紗?

    來源:藍景科信河北生物科技有限公司   2025年05月13日 10:05  

    在醫學研究前沿,腫瘤免疫治療是備受矚目的“主戰場”。科研人員努力尋找新靶點和治療新機制,卻困難重重。腫瘤微環境抑制T細胞功能,讓宿主抗腫瘤防線脆弱。T細胞功能障礙的真相不明,現有免疫治療手段難以治愈腫瘤。此時,尋找T細胞特異性抑制途徑成為破局關鍵。而CUT&Tag、ATAC-seq和ChIP-seq這三大技術,宛如三把“神兵利器”,在這場與腫瘤的較量中發揮了關鍵作用。

    經典文獻解讀

    2020年1月,在《Nature Immunology》發表的題為“The phosphatase PAC1 acts as a T cell suppressor and attenuates host antitumor immunity”的研究論文,揭示了磷酸酶PAC1在腫瘤免疫中的作用及其分子機制。研究團隊借助CUT&Tag、ATAC-seq和ChIP-seq等技術,證實了PAC1通過招募NuRD復合體,重塑T細胞染色質開放性,抑制下游效應基因表達,促使T細胞耗竭,削弱宿主抗腫瘤免疫力。此項研究將PAC1明確為腫瘤免疫治療的潛在靶點,為開發新型腫瘤免疫療法提供了關鍵理論依據。

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    ? 下面我們通過一個簡單的技術路線圖,來看看他們是如何做的:

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    研究結果

    TCGA和GEO數據庫分析顯示,PAC1在TILs中特異性高表達,高PAC1表達預示不良預后。為了評估PAC1在T細胞激活中的作用,在Jurkat T細胞系中過表達不同類型的PAC1以及利用PAC1基因敲除小鼠進行實驗,結果表明,PAC1以不依賴磷酸酶的方式抑制T細胞的增殖和效應功能。

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    圖1. PAC1在耗竭的TIL中選擇性上調,抑制T細胞反應。

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    圖E1. PAC1與癌癥中的抑制性受體相關。

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    圖E2. PAC1減輕T細胞反應。

    作者進一步研究了PAC1在T細胞反應中的抑制作用是否影響宿主的抗腫瘤免疫。野生型和PAC1敲除的小鼠經AOM-DSS 誘導獲得結腸炎相關癌癥模型,評估腫瘤數量、大小及組織學分級;雜交獲得MMTV-PyMT模型,觀察自發性乳腺癌生長及TILs浸潤;皮下接種 B16-F10細胞獲得黑色素瘤模型,檢測腫瘤生長曲線及肺轉移灶數量。結果顯示,PAC1敲除的小鼠結腸腫瘤數量減少60%,乳腺癌體積縮小50%,肺轉移灶數量降低40%;腫瘤組織中 CD3? T細胞浸潤增加,PD-1等抑制性受體表達降低。以上結果表明,PAC1抑制宿主對癌癥的免疫反應。

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    圖2. PAC1通過抑制免疫反應促進腫瘤發展。

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    圖E3. PAC1抑制宿主抗腫瘤免疫。

    腫瘤浸潤T淋巴細胞持續高表達PAC1,與T細胞激活時PAC1的短暫誘導不同。作者推測腫瘤微環境成分參與其調控,經實驗發現,H2O2誘導的氧化應激能維持激活T細胞中PAC1高表達,結腸癌患者腫瘤間質液中ROS水平上升,LCMV Cl13慢性感染也會使PAC1持續上調。通過LUC報告基因實驗,發現氧化應激通過激活EGR1,結合PAC1啟動子特定區域維持其高表達。隨后,評估了PAC1在氧化應激下T細胞反應中的作用。用LCMV Cl13感染野生型和PAC1敲除的小鼠,發現敲除的小鼠體重恢復快、病毒載量低,CD8+T細胞數量和功能更好,抑制性受體表達低。感染早期免疫反應分析發現,敲除PAC1的小鼠T細胞增殖和產生效應細胞因子能力增強,CTL溶細胞功能提升。RNA-seq分析顯示,PAC1敲除的CD8+T細胞中效應功能和抗氧化應激相關基因上調。以上結果表明,炎癥早期PAC1上調會抑制T細胞抗氧化和效應功能,導致T細胞耗竭。

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    圖3. 氧化應激通過誘導EGR1維持PAC1的表達。

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    圖4. PAC1對ROS介導的T細胞功能障礙至關重要。

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    圖E4. PAC1對ROS介導的T細胞功能障礙至關重要。

    研究發現,PAC1在染色質上的積累對其抑制免疫功能至關重要。為進一步了解PAC1對染色質可及性的影響及其作用機制,作者首先通過IP-MS分析發現,PAC1與NuRD復合物存在關聯,并且這種相互作用的發生依賴于PAC1的C端結構域,而與PAC1的催化活性并無關聯。隨后,在Jurkat細胞中使用HDAC抑制劑進行處理,結果顯示該抑制劑能夠有效緩解PAC1所介導的T細胞抑制現象。同時,借助CUT&Tag技術,研究人員發現當PAC1缺失時,會導致CHD4(作為NuRD復合物的核心組成成分)與T細胞效應功能相關基因位點之間的結合能力減弱。通過ChIP-seq分析,進一步揭示PAC1能夠對組蛋白H3和H4的乙酰化過程以及H3K36的甲基化過程產生抑制作用。另外,ATAC-seq分析結果表明,敲除PAC1 會顯著增加與T細胞效應功能相關基因的染色質可及性,并且這些基因還與記憶T細胞的發育過程密切相關。以上結果表明,增強的PAC1招募NuRD復合物來改變染色質的可及性。

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    圖5. PAC1在染色質上積累依賴于它的N端。

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    圖E5. PAC1與NuRD復合物相互作用并調節染色質可及性。

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    圖6. PAC1在T細胞活化過程中招募NuRD復合物重塑染色質可及性。

    綜上所述,PAC1通過招募NuRD復合物重塑效應T細胞的表觀遺傳程序,抑制T細胞的細胞毒性功能。在炎癥條件下,激活的T細胞通過ROS - EGR1信號通路表達高水平的PAC1,導致T細胞耗竭和宿主抗腫瘤免疫減弱。

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    圖E6. PAC1在ROS介導的腫瘤浸潤淋巴細胞功能障礙中的作用模型。


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