重組高密度脂蛋白納米藥物有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞及其干細(xì)胞的凋亡

通過(guò)構(gòu)建內(nèi)核包載siRNA的重組高密度脂蛋白納米載體，將RNAi藥物安全遞送入腦，并借助Ras激活的腫瘤細(xì)胞依賴于巨胞飲“營(yíng)養(yǎng)蛋白”維持生長(zhǎng)和生存的特征，靶向Ras激活依賴型腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，實(shí)現(xiàn)靶向治療。

Ras是*個(gè)在人類(lèi)腫瘤中被鑒定出來(lái)的致癌基因，其靶向藥物研發(fā)一直是醫(yī)藥界熱點(diǎn)。研究人員聚焦Ras調(diào)控的新陳代謝環(huán)節(jié)，Ras激活的腫瘤細(xì)胞依賴巨胞飲通路攝取胞外蛋白質(zhì)維持生長(zhǎng)和生存，與正常細(xì)胞呈現(xiàn)顯著差異。由此設(shè)想，脂蛋白仿生納米載體如同“營(yíng)養(yǎng)蛋白”，讓Ras高表達(dá)的腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞將其當(dāng)做胞外營(yíng)養(yǎng)“飲用”。

利用課題組前期構(gòu)建的重組高密度脂蛋白納米載體，進(jìn)一步包裹載siRNA的磷酸鈣核心，酸敏感的磷酸鈣核心可在溶酶體中溶解并釋放siRNA，產(chǎn)生的鈣離子和磷酸根離子增加溶酶體的滲透壓引起溶酶體腫脹破裂，進(jìn)一步將siRNA釋放到胞質(zhì)中發(fā)揮作用。載轉(zhuǎn)錄激活因子5（ATF 5）siRNA的重組高密度脂蛋白納米藥物在腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞和病人來(lái)源腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞模型中均顯示良好的ATF 5基因沉默效果，有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞及其干細(xì)胞的凋亡，顯著延長(zhǎng)原位荷瘤小鼠的生存期。