冷凍干燥機(jī)凍干技術(shù)要點(diǎn)

真空冷凍干燥機(jī)設(shè)備的凍干技術(shù)要點(diǎn)：

1、物料系統(tǒng)的配方

在藥品和細(xì)胞冷凍干燥之前，必須加入一些保護(hù)劑和添加劑，以保證其凍干效果、保持藥品的活性和細(xì)胞的存活。物料和保護(hù)劑、添加劑一起，組成了多組分的系統(tǒng)，我們稱之為“物料系統(tǒng)"。保護(hù)劑和添加劑與物料之間是有相互作用的，因此對(duì)于不同的物料，應(yīng)當(dāng)采用不同種類和不同濃度的保護(hù)劑和添加劑。近年來(lái)在生物藥品方面取得的每一重要進(jìn)展，幾乎都是和采用新的“雞尾酒"式的物料系統(tǒng)的配方有關(guān)的。保護(hù)劑和添加劑的問(wèn)題值得討論。

2、物料系統(tǒng)的物性的研究

物料系統(tǒng)的物性，如凝固溫度、相變熱、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、玻璃化轉(zhuǎn)變前后的熱容量等，都會(huì)對(duì)凍結(jié)和干燥過(guò)程產(chǎn)生很大的影響。在干燥過(guò)程中，希望物料的升華速率高，就要求物料的空隙多、而又不致塌陷。這些也都是和物料系統(tǒng)的物性有關(guān)的。近年來(lái)又發(fā)現(xiàn)當(dāng)物料系統(tǒng)經(jīng)歷過(guò)不同的“溫度歷史" （熱歷史），如在不同溫度下“退火"（annealing）不同時(shí)間，會(huì)給物性帶來(lái)明顯的變化。

對(duì)于物料系統(tǒng)物性的測(cè)量，差示掃描量熱技術(shù)（Differential Scanning Calorimetry,DSC）是一種有效的、被廣泛認(rèn)可的技術(shù)。

3、冷卻固化過(guò)程的選擇及實(shí)現(xiàn)的技術(shù)

對(duì)于物料系統(tǒng)的冷卻固化過(guò)程，要解決兩個(gè)問(wèn)題，一個(gè)是冷卻最終溫度的確定；另一個(gè)是選擇合適的降溫程序。冷卻固化過(guò)程的最終溫度應(yīng)當(dāng)是*固化溫度，它應(yīng)低于物料系統(tǒng)的共晶點(diǎn)溫度，或玻璃化轉(zhuǎn)化溫度。冷卻固化后的物料系統(tǒng)，實(shí)際上是既具有晶態(tài)，又具有玻璃態(tài)的的混合系統(tǒng)。為確定降溫的最終溫度，就要先測(cè)量物料系統(tǒng)的共晶點(diǎn)溫度和玻璃化轉(zhuǎn)化溫度。

對(duì)于合適降溫程序的選擇，就是希望活性藥物、或細(xì)胞在冷卻固化過(guò)程中不受損傷或少受損傷，這是細(xì)胞低溫保存的基本問(wèn)題。分析物料系統(tǒng)的凍結(jié)過(guò)程諸多現(xiàn)象、對(duì)細(xì)胞損傷及防治辦法；討論程序降溫的理論和實(shí)施技術(shù)。

4、升華干燥參數(shù)的確定

升華干燥是在低溫下對(duì)物料系統(tǒng)進(jìn)行加熱，使物料中被凍結(jié)成冰的“自由水"直接升華成水蒸氣。在升華干燥過(guò)程中，可以控制的參數(shù)有：物料的溫度、干燥室的真空度、升華干燥的持續(xù)時(shí)間等。

關(guān)于物料的溫度，一般認(rèn)為必須低于物料系統(tǒng)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，或共晶溫度。升華干燥的溫度的確定是十分重要的。如溫度過(guò)高，會(huì)出現(xiàn)軟化、塌陷等現(xiàn)象，造成凍干的失敗；如溫度過(guò)低，不僅給制冷系統(tǒng)提出了過(guò)高的要求，而且大為降低了升華過(guò)程的速率，費(fèi)時(shí)又耗能。

目前大多數(shù)的操作，都是在整個(gè)升華干燥過(guò)程中保持加熱溫度不變的。關(guān)于是否應(yīng)當(dāng)這樣，有兩種不同的觀點(diǎn)。一種觀點(diǎn)認(rèn)為，在升華干燥階段，隨著水分的升華，物料系統(tǒng)的濃度會(huì)提高，物料系統(tǒng)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度也會(huì)提高，這意味著升華干燥階段的加熱過(guò)程的溫度應(yīng)當(dāng)逐漸提高，而不要恒定在一個(gè)溫度上。另一種觀點(diǎn)認(rèn)為，在升華干燥階段，升華的只是“游離"在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)空隙中的自由水，不會(huì)對(duì)物料實(shí)體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度產(chǎn)生影響，因此升華干燥過(guò)程中加熱溫度仍應(yīng)保持不變。實(shí)際上這兩種情況都可能出現(xiàn)，是和冷卻固化的情況有關(guān)的。

一般說(shuō)來(lái)，在升華干燥過(guò)程中真空度是維持不變的。但也可以采用循環(huán)壓力法，即控制真空系統(tǒng)的壓力在一定范圍內(nèi)上下波動(dòng)，以期提高傳熱傳質(zhì)的效果，來(lái)加速干燥的過(guò)程。

關(guān)于升華干燥持續(xù)時(shí)間的確定，也就是如何判斷何時(shí)應(yīng)該結(jié)束升華干燥階段轉(zhuǎn)入解吸干燥階段。這是個(gè)十分重要的難題。

5、干燥過(guò)程中動(dòng)態(tài)參數(shù)的測(cè)量

人們希望能夠?qū)崟r(shí)地精確測(cè)量干燥過(guò)程的物料的溫度和含水量等數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)對(duì)于判斷干燥過(guò)程的實(shí)際進(jìn)程；判斷升華干燥階段是否結(jié)束；判斷是否應(yīng)當(dāng)轉(zhuǎn)入解吸干燥階段；判斷物料的含水量是否已達(dá)到要求，解吸干燥階段是否應(yīng)當(dāng)結(jié)束等，都是十分重要的。

分析在凍干過(guò)程中測(cè)量物料失重和物料含水量的辦法，但是迄今還沒(méi)有能夠?qū)崟r(shí)地測(cè)量物料含水量的成熟實(shí)用方法。

關(guān)于如何實(shí)時(shí)地測(cè)量物料的溫度，也是個(gè)重要的問(wèn)題。測(cè)溫元件的插入會(huì)影響物料的溫度場(chǎng)，造成測(cè)溫的誤差；而移動(dòng)的升華界面溫度測(cè)量更是困難。研究冷凍干燥過(guò)程的動(dòng)態(tài)參數(shù)的測(cè)量。

6、冷凍干燥過(guò)程的數(shù)理模型

分析升華干燥過(guò)程和解吸干燥過(guò)程的數(shù)理模型，以及它們的計(jì)算分析結(jié)果。這些結(jié)果和真正能用于確定干燥過(guò)程工藝參數(shù)的目標(biāo)，還有很大的距離。其原因主要來(lái)自以下幾個(gè)方面。

首先，現(xiàn)有的數(shù)理模型是否能反映實(shí)際物料冷凍干燥過(guò)程的主要機(jī)理和本質(zhì)。有一些關(guān)于凍干理論問(wèn)題尚未解決。例如，實(shí)際上冷卻固化后的物料，不是簡(jiǎn)單的冰塊，而是既具有晶態(tài)，又具有玻璃態(tài)的、堅(jiān)硬的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；升華的僅是晶態(tài)的冰，還是也應(yīng)當(dāng)包括玻璃態(tài)的固化水。

其次，在進(jìn)行數(shù)理模型的分析時(shí)，凍結(jié)層和干燥層物料的物性的數(shù)據(jù)是極其缺乏的。特別是干燥層物料的熱物理性質(zhì)的數(shù)據(jù)幾乎是空白。干燥層物料的結(jié)構(gòu)參數(shù)，如孔隙度等，是和凍結(jié)過(guò)程、干燥過(guò)程均有著密切關(guān)系的。因此干燥層物料的熱物理性質(zhì)不僅與組分有關(guān)，而且更與凍結(jié)-干燥過(guò)程有著密切關(guān)系。這些數(shù)據(jù)是不可能根據(jù)其組分進(jìn)行計(jì)算獲得的。

最后，迄今還沒(méi)有能夠?qū)崟r(shí)地精確測(cè)量干燥過(guò)程的溫度、升華界面位置、物料的含水量等參數(shù)的實(shí)驗(yàn)方法和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，這使數(shù)理模型分析方法還得不到實(shí)驗(yàn)的比較，很難進(jìn)行修正或驗(yàn)證。

7、解吸干燥參數(shù)的確定

包括如何確定解吸干燥的加熱溫度、解吸干燥的持續(xù)時(shí)間、以及解吸干燥終結(jié)時(shí)對(duì)物料剩余含水量要求等。

8、凍干產(chǎn)品儲(chǔ)藏條件的確定

包括確定最終剩余含水量（RMF）、儲(chǔ)存溫度、儲(chǔ)存時(shí)間等。對(duì)凍干產(chǎn)品的儲(chǔ)藏條件以及穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法進(jìn)行討論。

9、冷凍干燥過(guò)程的節(jié)時(shí)和節(jié)能

由于冷凍干燥是在低溫和真空的條件下對(duì)物料進(jìn)行加熱干燥的，所以必然是很費(fèi)時(shí)和很耗能的。例如，對(duì)于藥品和細(xì)胞的冷凍干燥，一般要幾十個(gè)小時(shí)；而且加熱溫度越低，就越是費(fèi)時(shí)、耗能。對(duì)于食品的冷凍干燥，可以將加熱溫度提得較高，但整個(gè)冷凍干燥過(guò)程一般也要幾小時(shí)至十幾個(gè)小時(shí)。因此如何改進(jìn)工藝參數(shù)，縮短冷凍干燥過(guò)程的時(shí)間，對(duì)于提高生產(chǎn)效率，降低成本，減少能耗都是十分重要的。但是要改進(jìn)工藝參數(shù)，又是和上述幾個(gè)技術(shù)要點(diǎn)的研究密切相關(guān)的。