化學(xué)所金屬抗腫瘤藥物分子作用機(jī)理研究獲進(jìn)展

金屬抗腫瘤藥物*是目前臨床上使用為廣泛的*藥物之一。分子水平的研究表明，*能交聯(lián)DNA，導(dǎo)致DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)扭曲，而高遷移組蛋白質(zhì)HMGB1特異性識(shí)別*損傷的DNA，阻止其修復(fù)和復(fù)制，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(Apoptosis)或壞死。*的高抗腫瘤活性和其同分異構(gòu)體反鉑的抗腫瘤惰性，長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是抗腫瘤藥物經(jīng)典構(gòu)效關(guān)系的范例。然而，近年來(lái)的研究表明，當(dāng)反鉑中的一個(gè)氨基被諸如噻唑等有機(jī)胺基團(tuán)取代時(shí)，反鉑類(lèi)化合物對(duì)多種實(shí)體腫瘤細(xì)胞，包括*耐藥性細(xì)胞表現(xiàn)出不同程度的抑制活性。這種構(gòu)效關(guān)系的逆轉(zhuǎn)引起了研究人員的極大興趣，但其詳細(xì)的分子機(jī)制(Molecular Mechanisms)仍然不清楚。
*可以交聯(lián)血清白蛋白的兩個(gè)*殘基，占據(jù)血清白蛋白與鋅的結(jié)合位點(diǎn)，干擾人體對(duì)鋅的攝入，可能與接受**的病人出現(xiàn)鋅缺乏綜合征密切相關(guān)（Chem. Commun. 2011, 47, 6006-6008，C&E News 2011, 89(20), 30）。他們還發(fā)展了一種“自下而上”和“自上而下”相結(jié)合的質(zhì)譜分析方法，研究了有機(jī)金屬釕抗腫瘤化合物與DNA的相互作用和作用位點(diǎn)，以及釕化合物在DNA雙鏈間的遷移機(jī)理（Metallomics, 2012, 4, 136-148; Inorg. Chem. 2013, 52, 11332-11342; J. Am. Soc. Mass Spectrom. 2013, 24, 410-420）。這些研究結(jié)果對(duì)新型抗腫瘤藥物的設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)優(yōu)化具有重要的理論指導(dǎo)意義。

　　在上述研究的基礎(chǔ)上，研究人員近期利用功能化納米金作為親合探針，應(yīng)用基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組學(xué)(Proteomics)研究方法，從腫瘤細(xì)胞裂解液中捕獲和鑒定了與*1,2-交聯(lián)DNA特異性相互作用的高遷移組蛋白B1（HMGB1），建立了一種研究藥物損傷DNA細(xì)胞應(yīng)答機(jī)制的新方法。繼而，他們利用該方法，捕獲和鑒定了一種能特異性識(shí)別反鉑類(lèi)抗癌化合物交聯(lián)DNA的蛋白質(zhì)——人源核蛋白陽(yáng)性輔助因子PC4，為進(jìn)一步研究反鉑類(lèi)抗腫瘤化合物的分子作用機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。 400-021-123